La pièce tourne essentiellement autour d’Argan, qui est le « malade imaginaire » qui a donné son titre à la pièce. Veuf, il s’est remarié avec Béline qui simule des soins attentifs, mais n’attend en réalité que sa mort pour pouvoir hériter.
Argan se voit comme un grand malade. Il ne peut vivre qu’auprès de médecins et d’apothicaires, au point de vouloir marier sa fille, Angélique, à un docteur. Mais, celleci est amoureuse de Cléante et les deux jeunes veulent se marier. Heureusement, Béralde, le frère d’Argan, et Toinette, la servante dévouée, vont aider les amoureux et essayer de guérir Argan de sa maladie.